心理因素
有些重度抑郁症源于重大的个人挫折。比如，亲密家庭成员的死亡、婚姻关系的结東和在公共场合丢脸都会导致一个人变得极度抑郁。当个人的灾难或损失成为导致情绪障碍的原因时，这种抑郁被称为“外源性抑郁”。然面，很多情况下并没有任何可辨的环境刺激源引起抑郁。抑郁会在个人周围的环境平静并对生活满意的某一个时刻开始。这种情况下，我们就会假设抑郁症表现的是某些内在因素（可能是生物因索），这种抑郁被称为“内源性抑郁”。
生物学因素
单相抑郁症患者的直系亲属大部分都有抑郁症病史。这种模式并不一定就能证明基因的作用，因为家庭中一个人出现抑郁症可能会导致其他人也变得抑郁。然而，在回顾7对双胞胎的研究结果时发现，同卵双胞胎共同患单相抑郁的比率要高于异卵双胞胎，这支持了遗传因索可能使某些人易患抑郁症的假设。在综述的7对双胞胎中，同卵双胞胎共同患抑郁症的平均比率是65%，而异卵双胞胎仅为14%。
然而，同卵双胞胎共同患抑郁症的比率远远低于100％这一事实表明，抑郁症并不完全是由遗传因素决定的。来自遗传学方面的研究证据，与外界环境和习得的心理特征在抑郁症病源中起着重要作用的观点并不矛盾。遗传学的证据并没有表明，易得抑郁症的患者与不易得抑郁症的患者之间存在构造或生理学上的差异。目前的证据表明，主要的生物学差异与大脑内部某种生物化学物质的活动有关。
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